Las proteínas Rhes y la EH

Investigadores del Johns Hopkins descubrieron que una proteína llamada rhes liga a la proteína de la EH y causa toxicidad

Investigadores del Johns Hopkins han descubierto que una proteína llamada rhes se liga a la proteína de la EH y esto causa toxicidad. La rhes es una proteína que se encuentra principalmente en el cuerpo estriado, región donde el daño cerebral es más extenso en la enfermedad de Huntington. La rhes desempeña un papel importante en el sistema de señalización de la dopamina de las neuronas espinosas medias; éstas son las neuronas más afectadas por la enfermedad.

El equipo de investigación dirigido por el Dr. Solomon Snyder observó tanto los efectos de un exceso de proteína rhes (sobreexpresión) como los efectos de su déficit (subexpresión) en varios modelos de células de la enfermedad. El tiempo de supervivencia de una línea de células estríateles de ratones fue el mismo tanto en el caso de las células de tipo salvaje (normales) como en el de las células con EH (knock in), siempre que la proteína rhes estuvo ausente.  Cuando la rhes se expresó más de lo normal, el tiempo de supervivencia disminuyó un 60 por ciento en el caso de las células con EH, pero no en el caso de las normales.

El mecanismo mediante el cual esto se produce se llama sumoilación. La SUMO es una  pequeña proteína modificadora, similar a la ubiquitina. La proteína SUMO se agrega a otra proteína o se separa de ésta en un proceso de post-traducción que modifica la función de la proteína.   En 2004, la Dra. Joan Steffan y sus colegas encontraron que la sumoilación hace disminuir la agregación de la proteína de la EH (la proteína soluble de la EH es más tóxica que los agregados), disimula la señal para que la proteína de la EH permanezca en el citoplasma, y promueve la desregulación de la transcripción de genes en el núcleo de la célula.  

La Dra. Steffan, junto a su equipo, sugiere que perturbar la sumoilación de la proteína de la EH podría convertirse en un tratamiento importante para la enfermedad y señala que "El ligasa E3, específico para la conexión del SUMO-1 y la htt, puede presentar un atractivo blanco terapéutico" (p. 103).

Investigadores del John Hopkins encontraron que la rhes induce la sumoilación de la proteína de la EH y que la sobreexpresión de la proteína rhes provoca un aumento de sumoilación. La sumoilación se produce en determinadas lisinas de la proteína.   Cuando esas lisinas mutan de manera que la sumoilación no puede producirse, los agregados continúan formándose y la citoxicidad se revierte. El uso de la interferencia del ARN para reducir la expresión del gen SUMO1 produjo los mismos resultados, mientras que la sobreexpresión del gen aumentó la desagregación e hizo disminuir el tiempo de supervivencia.

El dr. Snyder y su equipo planean llevar a cabo investigaciones adicionales para determinar el efecto de la eliminación de la rhes en  ratones con la EH.

El agregado de la proteína rhes a la proteína de la EH y la posterior inducción a la sumoilación pueden explicar por qué, en esta enfermedad, el daño es mayor en el striatum.   También se produce un daño significativo en la corteza, pero los autores señalan que la rhes se expresa también en la corteza, aunque en menor grado. Sin embargo, la rhes no es la única fuente de patología; no hay área del cerebro que no se vea afectada por la enfermedad de Huntington.  Aún así, la prevención de la sumoilación de la proteína de la EH podría representar un tratamiento para la enfermedad y el bloqueo de la unión entre la rhes y la proteína de la EH se presenta como otro blanco para lograr este objetivo.

Referencias:

Francesco Errico, Emmanuela Santini, Sara Migliarini, Anders Borgkvist, Diego Centonze, Valentina Nasti, Maolo Carta, Valentina De Chiara, Chiara Prosperetti, Daniela Spanp, Denis Herve, Massimo Pasqualetti, Roberto DiLauro,Gilberto Fisone, and Alessandro Usiello. “The GTP-binding protein Rhes modulates dopamine signalling in striatal medium spiny neurons.”  Molecular and Cellular Neurosciences 2008 Feb;37(2):335-45.

Joan S. Stefan, Namita Agrawal, Judit Pallos, Erica Rockabrand, Lloyd C. Trotman, Natalia Slepko, Katalin Illes, Tamas Lukacsovich, Ya-Zhen Zhu, Elena Cattaneo, Pier Paolo Pandolfi, Leslie Michaels Thompson, and J. Lawrence Marsh.  “SUMO modification of huntingtin and Huntington’s Disease pathology.” Science 2004 Apr 2;304(5667):100-4.

Marsha Miller, Ph.D.
La rhes, una proteína estratial específica, contribuye a la citotoxicidad provocada por la huntingtina mutada.

Srinivas Subramaniam, Katherine M. Sixt, Roxanne Barrow, y Salomón H. Sndyer

resumen

La enfermedad de Huntington (EH) es causada por una repetición poliglutamínica en la proteína huntingtina (Htt), de manera que la htt mutante (mHtt) se expresa a través de todo el cuerpo y, de manera similar, en todas las regiones del cerebro. Sin embargo, la neuropatología de la EH se limita en gran medida al corpus striatum. Reportamos que la pequeña proteína de guanina (cuya función consiste en ligar nucleótidos), la Rhes, que está localizada selectivamente en el striatum, se liga fisiológicamente a la mHtt. Utilizando células cultivadas, encontramos que la Rhes induce la sumoylation de la mHtt, lo que conduce a la citotoxicidad. Por lo tanto, las interacciones entre Rhes y mHtt pueden dar cuenta de la neuropatología localizada de la EH.

Science, 5 de junio de 2009;324(5932):1327-30.