La acetilación de la proteína de la EH

Los investigadores del MSG-MIND descubren un nuevo objetivo terapéutico: aumentar la acetilación aumenta la eliminación de la proteína de la EH del núcleo.

Los investigadores del MSG-MIND descubren un nuevo objetivo terapéutico: aumentar la acetilación aumenta la eliminación de la proteína de la EH del núcleo.

nvestigadores del Instituto para las Enfermedades Neurodegenerativas del Hospital General de Massachusetts han desarrollado una nueva estrategia para tratar la Enfermedad de Huntington al demostrar que, si se aumenta la acetilación de la proteína de la EH, ésta queda marcada y lista para ser eliminada por autofagia. La acetilación involucra el acoplamiento de un grupo acetil a una proteína para modificar sus actividades.

 

La proteína huntigtina se encuentra normalmente en el citosoma de la neurona. La versión de la proteína de la EH entra en el núcleo y se acumula causando problemas tales como alteraciones en las transcripciones de otros genes. Si una droga segura y efectiva pudiera ser desarrollada para aumentar la expulsión de la proteína de la EH fuera del núcleo, se convertiría en un tratamiento mayor para tratar la enfermedad.

La huntigtina normal es retirada a través del Sistema Ubiquitino Proteosomo (SUP) en el que las proteínas que no resultan necesarias o que han sido desdobladas son marcadas por una pequeña proteína llamada ubiquitina para poder ser degradadas. La proteína indeseada luego es trasladada al proteosoma, un complejo proteico con forma de barrera, que la deshace y transforma en aminoácidos que pueden ser reciclados.

En la Enfermedad de Huntington, el SUP es incapaz de lidiar con la proteína de la EH. Existe un sistema alternativo de degradación de las proteínas llamado autofagia que se traduce literalmente como “comerse a si mismo”.  Con este antiguo proceso para limpiar la casa  (que se encuentra desde formas de organismo como la levadura hasta los mamíferos), las partes dañadas de la células, patógenos y grandes proteínas son rodeadas y consumidas.

Sin embargo, la autofagia solo está disponible en el citosoma. Aumentarla podría ser un tratamiento parcial porque al menos podría retirar la proteína de la EH donde causa algo de su toxicidad, pero no se ocuparía de la proteína que se acumula en el núcleo y que representa un problema mucho mayor. Una dificultad adicional es que aumentar la autofagia probablemente ocasionaria efectos negativos a través de su acción sobre otras proteínas.

Trabajar con modelos de células y de c.elegans (gusanos) de la EH, el Dr. Dimitro Krainc y sus colegas encontraron que la proteína de la EH es acetilada en la lisina 444, mientras que la huntingtina normal  no lo es. Interesantemente, esta área de la proteína se encuentra en los fragmentos tóxicos generados por capsase seis. Inhibir la acetilación llevó a una mayor acumulación nuclear y empeoró el proceso en los ratones con EH, lo que sugiere que se trata de un mecanismo de defensa celular.   

Luego investigaron si aumentar la acetilación mejoraría la eliminación de proteínas y encontraron que regular hacia la alza la proteína CREB hizo aumentar la acetilación y revisrtión los efectos tóxicos de la proteína de la EH en el modelo de células y en el de c. elegans de la enfermedad.

También encontraron que la proteína de la EH acetilada abandonó el núcleo de la célula, retornó al citosoma y fue degradada por autofagia. También se identificó que la proteína P62 (que se sabe que se co-localiza con los agregados de la proteína de la EH) juega un rol en el proceso. Eliminar su expresión en un 40 por ciento redujo significativamente la eliminación de la proteína.

“Uno de los desafíos mayors de la investigación en los desórdenes neurodegenerativos como las enfermedades de Huntington, Alzheimer y Parkinson (todas las cuales implican una acumulación de proteínas dentro del cerebro) ha sido cómo activar la maquinaria de degradación que sólo remueve las proteínas causantes de la enfermedad y que deja intactas las proteínas normales”, explica Krainc.

“Entre varias dorgas candidatas para la EH actualmente en desarrollo se encuentran algunas que incrementan la acetilación y no afectan otros caminos celulares. Además de la huntingtina, estamos examinando si la acetilación de otras proteínas asociadas a enfermedades afecta su degradación y estamos interesados en los detallados mecanismos moleculares responsables del reconocimiento de las proteínas acetiladas mediante la maquinaria de degradación por autofagia”, agrega.

Será necesario el descubrimiento y desarrollo de nuevas drogas para que esta nueva estrategia de frutos. Un científico de Novartis participó de la investigación sugiriendo que la compañía quizá se interese en trabajar con MGH-MIND en este proyecto. En 2008, en la Fundación de Enfermedades Hereditarias, Novartis manifestó su deseo de realizar esfuerzos para encontrar un tratamiento para la Enfermedad de Huntington

 

 
Marsha L. Miller, Ph.D.

Dr. Dimitri Krainc

La acetilación hace que la Huntingtina Mutada se vuelva un blanco para su Degradación por Autofagosomia

Hyunkyung Jeong, Florian Then, Thomas J. Melia Jr., Joseph R. Mazzulli, Libin Cui, Jeffrey N. Savas, Cindy Voisine, Paolo Paganetti, Naoko Tanese, Anne C. Hart, Ai Yamamoto and Dimitri Krainc.

abstract

Huntington's disease (HD) is an incurable neurodegenerative disease caused by neuronal accumulation of the mutant protein huntingtin. Improving clearance of the mutant protein is expected to prevent cellular dysfunction and neurodegeneration in HD. We report here that such clearance can be achieved by posttranslational modification of the mutant Huntingtin (Htt) by acetylation at lysine residue 444 (K444). Increased acetylation at K444 facilitates trafficking of mutant Htt into autophagosomes, significantly improves clearance of the mutant protein by macroautophagy, and reverses the toxic effects of mutant huntingtin in primary striatal and cortical neurons and in a transgenic C. elegans model of HD. In contrast, mutant Htt that is rendered resistant to acetylation dramatically accumulates and leads to neurodegeneration in cultured neurons and in mouse brain. These studies identify acetylation as a mechanism for removing accumulated protein in HD, and more broadly for actively targeting proteins for degradation by autophagy.

Cell, Volume 137, Issue 1, 3 April 2009, Pages 60-72