Una ampaquina regula hacia la alza (upregulates) el FNDC

Una ampaquina, un modulador de los receptores del glutamato, reduce los problemas de memoria y de aprendizaje en el ratón con la EH.

Una ampaquina, un modulador de los receptores del glutamato, reduce los problemas de memoria y de aprendizaje en el ratón con la EH.

El Dr. Gary Lynch y colegas han estado investigando los déficits de la memoria en el modelo knock-in de la EH con ratones e investigando si una clase de drogas llamadas ampaquinas podrían mejorar esos déficits. En su último estudio, una ampaquina reguló hacia la alza el FNDC y mejoró los déficits de la memoria en el modelo knock-in con ratones de la EH.

 

El factor neurotrópico derivado del cerebro (FNDC o BDNF según sus siglas en inglés) es regulado hacia la baja en el cerebro de los pacientes con la EH y en los modelos con ratones de la EH. El FNDC protege las neuronas y facilita el crecimiento de nuevas neuronas. También juega un rol importante en la memoria de largo plazo. Las señales del FNDC  forman parte de un sistema de cambios sinápticos que codifican la memoria de largo plazo. Promueve la estimulación theta-burst, la que a su vez induce la polimerización de la actina, y lo que a su turno estabiliza la potenciación de largo plazo. La potenciación de largo plazo involucra un cambio en las propiedades eléctricas de las neuronas y es un componente necesario de la memoria.

El Dr. Lynch y sus colegas encontraron que la polimerización de la actina y la potenciación de largo plazo son ambas impedidas en el ratón knock-in de la EH. Pareciera entonces que la reducción del FNDC en la EH podría ser la responsable de los problemas de memoria que los pacientes con EH experimentan. El FNDC no cruza la barrera sanguínea por lo que una estrategia terapéutica para enfrentar el problema, debería implicar el descubrimiento o desarrollo de una droga que lo incremente.

Se sabe que los antidepresivos ISRS (Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina)  incrementan el FNDC y uno de ellos, citalopram (Celexa) está siendo estudiando para ver si logra mejorar la cognición. Otra droga posible es una ampaquina. Las ampaquinas son una clase de droga que se liga con los glutamatos receptores de tipo AMPA (ácido α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionico) que median en la transmisión sináptica del sistema nervioso central.

Los investigadores usaron una ampaquina que tiene una corta vida (el tiempo que le lleva a la droga perder la mitad de su actividad farmacológica). Una corta vida significa menos efectos secundarios, pero menos efectividad. En este caso, la ampaquina estimuló el FNDC que tiene una  media vida mucho más larga. Encontraron que dos inyecciones diarias de la ampaquina regularon hacia la alza el FNDC, normalizaron la polimerización de actina y estabilizaron la potenciación de largo plazo en los ratones knock-in. Los déficits de memoria fueron rescatados mientras que el comportamiento motor permaneció sin cambiar. 

En este estudio, el acento se puso en la memoria y otros síntomas del ratón. Otros estudios son necesarios para determinar si las ampaquinas poseen un efecto neuroprotector y de hecho tratan la enfermedad en sí. Esta es una posibilidad, pero aunque no sea el caso, hoy en día no hay un tratamiento para mejorar la cognición en los pacientes con EH por lo que sería una adición muy bienvenida en el tratamiento sintomático.

La ampaquina utilizada en el estudio es propiedad de Cortex Pharmaceuticals co-fundada y propiedad del Dr. Lynch. Cortex posee una ampaquina diferente que se encuentra actualmente  en Fase IIb de ensayo clínico para el Alzheimer y todo un portafolio de ampaquinas variadas estructuralmente diferentes. Algunas de sus otras ampaquinas están siendo probadas clínicamente para el tratamiento de la depresión, ADHD y aflicciones respiratorias. Si las ampaquinas continúan pareciendo prometedoras para la EH, la información ganada a partir de los ensayos para otras enfermedades puede acelerar  el tiempo necesario para que la droga avance en el embudo de la investigación para el Huntington.

 

 
Marsha L. Miller, Ph.D.

“El factor neurotrófico derivado del cerebro (FNDC) se reduce con la enfermedad de Huntington. Sabemos que el FNDC juega un rol esencial en el mantenimiento de la salud del cerebro y nuestros estudios ahora demuestran que podemos restaurar los niveles del FNDC tratando al ratón con una AMPAQUINA, lo que revierte el mal funcionamiento de la memoria"- Dr. Gary Lynch

Regular hacia la Alza el FNDC con una ampaquina rescata la plasticidad sináptica y la memoria en el ratón knock-in con la enfermedad de Huntington

Danielle A.Simmons, Christopher S. Rex, Vijay Pandyarajan, Vidm Fedulov, Christine M. Gall, and Gary Lynch

abstract

Cognitive problems occur in asymptomatic gene carriers of Huntington's disease (HD), and mouse models of the disease exhibit impaired learning and substantial deficits in the cytoskeletal changes that stabilize long-term potentiation (LTP). The latter effects may be related to the decreased production of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) associated with the HD mutation. This study asked whether up-regulating endogenous BDNF levels with an ampakine, a positive modulator of AMPA-type glutamate receptors, rescues plasticity and reduces learning problems in HD (CAG140) mice. Twice-daily injections of a short half-life ampakine normalized BDNF levels, activity-driven actin polymerization in dendritic spines, and LTP stabilization in 8-week-old mutants. Comparable results were obtained in 16-week-old HD mice with more severe LTP deficits. Ampakine treatments had no measurable effect on the decreased locomotor activity observed in the mutants but offset their impairments in long-term memory. Given that ampakines are well tolerated in clinical trials and were effective in this study after brief exposures, these results suggest a novel strategy for chronic treatment of the cognitive difficulties that occur in the early stages of HD.

press release: Studies in Animals Demonstrate AMPAKINE Molecules Reverse Memory Loss in Huntington’s Disease

Irvine, CA (March 6, 2009) — Cortex Pharmaceuticals, Inc. (NYSE Alternext US (COR)) announced that preclinical studies from the laboratory of Professor Gary Lynch at the University of California Irvine, one of the scientific founders of the company, demonstrated that AMPAKINE? molecules show promise in the treatment of memory loss in Huntington’s disease. The studies were performed in mice harboring the genetic mutation found in humans that is responsible for Huntington’s disease. The related results demonstrated that treating mice with CX929, a High Impact AMPAKINE, produced dramatic increases in the brain’s chemical processes for creating and storing memories. These studies were published in the early online version of the prestigious, peer-reviewed journal, Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

Huntington's disease is a progressive, hereditary brain disease that affects men and women alike, and affects 30,000 patients in the U.S., with another 150,000 at risk. It is caused by the death of specific brain cells and is characterized by the gradual development of involuntary muscle movements, progressive deterioration of cognitive processes and memory (dementia), and severe behavioral disturbances. The memory impairments include altered organization, generally slowed processing of information by the brain, and executive function – that is, the ability to plan, abstract thinking and multi-tasking.

“One protein in particular, brain-derived neurotrophic factor (BDNF), is reduced in Huntington’s disease. We know that BDNF plays an essential role in maintaining the health of the brain,” commented Professor Lynch. “And our studies now demonstrate that we can restore levels of BDNF by treating mice with an AMPAKINE, which reverses the memory impairments.”

Mark A. Varney, President and CEO stated that, “Professor Lynch’s studies in mice support the rationale for Cortex to develop AMPAKINE molecules to address the memory deficits in patients suffering from Huntington’s disease. Also, the link to BDNF may play an important role in other neurodegenerative diseases such, as Alzheimer’s Disease.”

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States 2009 Mar 24;106(12):4906-11.