CEP-1347 restaura la expresión del FNDC en el ratón R6/2

CEP-1347 es candidata en la lista de espera de potenciales tratamientos para la EH.
CEP-1347 es candidata en la lista de espera de potenciales tratamientos para la EH.

Una droga desarrollada para inhibir la apoptosis (muerte celular programada) ha emergido como candidata para la lista de investigación para la EH. La CEP-1347 fue administrada al ratón RD6/2 durante un período de 4 semanas. Los síntomas motores mejoraron y los niveles del factor neurotrópico derivado del cerebro (FNDC) fueron incrementados. El FNDC es una proteína que se encuentra en el cerebro y que protege las neuronas estríales y facilita la neurogénesis (el crecimiento de nuevas neuronas). Los autores también encontraron que CEP-1347 reduce la neurotoxicidad en modelos celulares y en la drosofila (moscas).

Se precisan más ensayos preclínicos; en futuras investigaciones, la droga será administrada durante un período más largo de tiempo para determinar si el tiempo de sobrevida se incrementa. También se planean trabajos para determinar con precisión los mecanismos involucrados. Sin embargo, la investigación al presente es alentadora debido al efecto del FNDC y porque la droga demostró ser segura y bien tolerada en pacientes con Parkinson. Si bien se la encontró inefectiva para el Parkinson, parece prometedora para la enfermedad de Huntington.

Como lo señalan los autores,  contamos con buenas evidencias de que una disminución del FNDC constituye una patología mayor en la enfermedad de Huntington. En la EH, un  supresor de proteínas conocido como REST penetra en el núcleo de la célula y suprime genes clave como aquel para el FNDC. Sorprendentemente, un modelo con ratones en el que el gen para el FNDC fue noqueado, reproduce con mayor exactitud que cualquier otro modelo los problemas de trascripción genética de la EH. Otros compuestos que incrementan el FNDC, como la cisteamina y varios antidepresivos SSRI, han demostrado ser de ayuda en el modelo con ratones de la EH.

La CEP-1347 fue desarrollada como una droga anti-apoptosis por la compañía farmacéutica Cephalon. Es un inhibidor de  quinasas de diferente origen implicadas en la activación de la vía de la quinasa the c-Jun N-terminal (JNK) que lleva a la apoptosis. También activa la vía de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK). El rol de esta vía es más complejo, pero su activación parece ser neuroprotectora en la EH. El FNDC es un blanco en el paso de la ERK.

 

Marsha L. Miller, Ph.D.
Leslie Michels Thompson, Ph.D.
CEP-1347 reduce la neurotoxicidad asociada a la huntingtina mutante y restaura los niveles de FNDC en el ratón R6/2
Barbara L. Apostol, Danielle A. Simmons, Chiara Zuccato, Katalin Illes, Judit Pallos, Malcolm Casale, Paola Conforti, Catarina Ramos, Margaret Roarke, Satish Kathuria, Elena Cattaneo, J. Lawrence Marsh, Leslie Michels Thompson.
Huntington's disease (HD) is a devastating neurodegenerative disorder caused by an expanded polyglutamine repeat within the protein Huntingtin (Htt). We previously reported that mutant Htt expression activates the ERK1/2 and JNK pathways [Apostol, B.L., Illes, K., Pallos, J., Bodai, L., Wu, J., Strand, A., Schweitzer, E.S., Olson, J.M., Kazantsev, A., Marsh, J.L., Thompson, L.M., 2006. Mutant huntingtin alters MAPK signaling pathways in PC12 and striatal cells: ERK1/2 protects against mutant huntingtin-associated toxicity. Hum. Mol. Genet. 15, 273–285]. Chemical and genetic modulation of these pathways promotes cell survival and death, respectively. Here we test the ability of two closely related compounds, CEP-11004 and CEP-1347, which inhibit Mixed Lineage Kinases (MLKs) and are neuroprotective, to suppress mutant Htt-mediated pathogenesis in multiple model systems. CEP-11004/CEP-1347 treatment significantly decreased toxicity in mutant Htt-expressing cells that evoke a strong JNK response. However, suppression of cellular dysfunction in cell lines that exhibit only mild Htt-associated toxicity and little JNK activation was associated with activation of ERK1/2. These compounds also reduced neurotoxicity in immortalized striatal neurons from mutant knock-in mice and Drosophila expressing a mutant Htt fragment. Finally, CEP-1347 improved motor performance in R6/2 mice and restored expression of BDNF, a critical neurotrophic factor that is reduced in HD. These studies suggest a novel therapeutic approach for a currently untreatable neurodegenerative disease, HD, via CEP-1347 up-regulation of BDNF.
Molecular and Cellular Neuroscience 2008 April 24. [Epub ahead of print]